Los Científicos Revelan Subunidades Previamente Desconocidas De La Telomerasa

Una nueva investigación sobre la telomerasa puede conducir a nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades

Representación de la telomerasa, que muestra las diversas subunidades de la enzima.

Los científicos de UCLA han producido las imágenes más claras de la telomerasa. Esta nueva investigación podría conducir a nuevas estrategias para tratar enfermedades, envejecimiento y cáncer.

Una enzima llamada telomerasa juega un papel importante en el envejecimiento y en la mayoría de los cánceres, pero hasta hace poco no se podían ver claramente muchos aspectos de la estructura de la enzima.

Ahora, los científicos de UCLA y UC Berkeley han producido imágenes de telomerasa con una resolución mucho más alta que nunca, lo que les ha proporcionado nuevos conocimientos importantes sobre la enzima. Sus hallazgos, publicados en línea en la revista Science, podrían conducir en última instancia a nuevas direcciones para tratar el cáncer y prevenir el envejecimiento prematuro.

“Muchos detalles que solo podíamos adivinar antes, ahora podemos ver sin ambigüedades, y ahora tenemos una comprensión de dónde interactúan los diferentes componentes de la telomerasa”, dijo Juli Feigon, profesor de química y bioquímica en el UCLA College y autor principal. de El estudio. “Si la telomerasa fuera un gato, antes podíamos ver su contorno general y la ubicación de las extremidades, pero ahora podemos ver los ojos, los bigotes, la cola y los dedos de los pies”.

La investigación reunió a expertos en biología estructural, bioquímica y biofísica, y una amplia gama de técnicas de investigación de vanguardia.

El trabajo principal de la telomerasa es mantener la ADN en los telómeros, las estructuras en los extremos de nuestros cromosomas que actúan como las puntas de plástico en los extremos de los cordones. Cuando la telomerasa no está activa, cada vez que nuestras células se dividen, los telómeros se acortan. Cuando eso sucede, los telómeros eventualmente se vuelven tan cortos que las células dejan de dividirse o mueren.

Por otro lado, las células con telomerasa anormalmente activa pueden reconstruir constantemente sus casquetes cromosómicos protectores y volverse inmortales. Hacer que las células sean inmortales puede parecer una perspectiva prometedora, pero en realidad es dañino porque los errores de ADN se acumulan con el tiempo, lo que daña las células, dijo Feigon, quien también es investigador del Instituto de Biología Molecular de UCLA y miembro asociado del Departamento de Energía de UCLA Instituto de Genómica y Proteómica.

La telomerasa es particularmente activa en las células cancerosas, lo que las hace inmortales y permite que el cáncer crezca y se disemine. Los científicos creen que controlar la longitud de los telómeros en las células cancerosas podría ser una forma de evitar que se multipliquen.

Cuando Feigon comenzó su investigación sobre la telomerasa hace poco más de una década, solo quería aprender cómo funciona la telomerasa; la lucha contra el cáncer y la desaceleración del proceso de envejecimiento ni siquiera estaban en el fondo de su mente.

“Nuestra investigación puede hacer que esas cosas sean alcanzables, aunque no sean nuestras metas”, dijo. “Nunca se sabe adónde irá la investigación básica. Cuando se descubrieron la telomerasa y los telómeros, nadie tenía idea de cuál sería el impacto de esa investigación. La pregunta era: “¿Cómo se mantienen los extremos de nuestros cromosomas?” Sabíamos que tenía que haber alguna actividad en la célula que hiciera eso “.

Una investigación anterior dirigida por la profesora de UC San Francisco Elizabeth Blackburn reveló que la telomerasa era responsable de esta actividad, pero el estudio no relacionó la telomerasa con el cáncer y proporcionó poca información sobre su biología estructural. La investigación se llevó a cabo utilizando pequeños microorganismos unicelulares llamados Tetrahymena thermophila que se encuentran comúnmente en estanques de agua dulce. Blackburn ganó un premio Nobel en 2009 por el hallazgo.

Desde entonces, Feigon y sus colegas han estado completando piezas del rompecabezas de la telomerasa, también usando Tetrahymena. Su último estudio encontró que la telomerasa del microorganismo es más análoga a la telomerasa humana de lo que se pensaba.

“Esta es la primera vez que se visualiza una telomerasa entera directamente aislada de su lugar de trabajo natural con una resolución sub-nanométrica y todos los componentes se identifican en la estructura”, dijo Jiansen Jiang, coautor principal del estudio y becario postdoctoral de UCLA . (Un nanómetro equivale a una mil millonésima parte de un metro).

Entre las nuevas ideas que informó el equipo:

  • Los científicos habían pensado que la telomerasa contiene ocho subunidades: siete proteínas y una ARN . Pero Feigon y sus colegas descubrieron dos proteínas adicionales, Teb2 y Teb3, que aumentan la actividad de la telomerasa. “Saber que fuimos las primeras personas en el mundo que conocieron estas nuevas proteínas fue increíble”, dijo. “Días como ese son de lo que se trata el descubrimiento científico, y es estimulante”.
  • El equipo de investigación de Feigon sabía que la cadena de ARN interactúa con las proteínas, pero no exactamente donde interactúa. El nuevo estudio encontró que dentro del “núcleo catalítico” de la enzima, que está formado por el ARN y sus proteínas asociadas TERT y p65, el ARN forma un anillo alrededor de la proteína TERT en forma de rosquilla.
  • Los científicos sabían previamente que la telomerasa contiene tres proteínas, p75, p45 y p19, pero sus estructuras y funciones eran poco conocidas. La nueva investigación identificó las estructuras de las proteínas y reveló que son similares a las proteínas que se encuentran en los telómeros humanos.
  • Los investigadores demostraron que una proteína clave llamada p50 interactúa con varios componentes de la telomerasa, incluidos TERT, Teb1 y p75, y esta red de interacciones tiene importantes implicaciones para la función de la telomerasa.

Feigon sabía que el núcleo catalítico de la enzima Tetrahymena, donde ocurre la mayor parte de la actividad de la telomerasa, era un análogo cercano al núcleo catalítico de la enzima humana, pero no sabía previamente si las otras proteínas tenían contrapartes humanas.

“Resulta que casi todas, si no todas, las proteínas de la telomerasa en Tetrahymena tienen proteínas similares en los seres humanos”, dijo Feigon. “Ahora podemos usar nuestro sistema modelo para aprender más sobre cómo interactúa la telomerasa en los telómeros”.

Feigon y sus colegas están trabajando para completar aún más detalles del rompecabezas de la telomerasa. Su investigación podría conducir al desarrollo de productos farmacéuticos que se dirijan a subunidades específicas de telomerasa y alteren las interacciones entre proteínas.

“Hay mucho potencial para tratar enfermedades si entendemos profundamente cómo funciona la telomerasa”, dijo Feigon.

Entre las tecnologías que los investigadores utilizaron para producir las imágenes innovadoras se encontraban los microscopios crioelectrónicos de UCLA, que se encuentran en el laboratorio de Z. Hong Zhou, director del Centro de imágenes de electrones para nanomáquinas del Instituto de NanoSistemas de California en UCLA y coautor del papel. Los investigadores también utilizaron espectroscopia de resonancia magnética nuclear, cristalografía de rayos X, espectrometría de masas y métodos bioquímicos.

Henry Chan, un estudiante graduado de UCLA, fue uno de los autores principales del artículo. Otros coautores de UCLA fueron el erudito postdoctoral Darian Cash, el ex becario postdoctoral Edward Miracco, la científica del personal Rachel Ogorzalek Loo, el científico senior Duilio Cascio y el estudiante de posgrado Reid O’Brien Johnson, todos de UCLA; y la estudiante graduada de UC Berkeley, Heather Upton. Los autores principales fueron Zhou, el profesor de bioquímica de UCLA Joseph Loo y la profesora de UC Berkeley Kathleen Collins.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones GM048123, GM071940, GM103479, R01GM054198) y la Fundación Nacional de Ciencias (subvención MCB1022379).

Publicación : Jiansen Jiang, et al., “La estructura de la telomerasa de Tetrahymena revela subunidades, funciones e interacciones previamente desconocidas”, Science, 2015; DOI: 10.1126 / science.aab4070

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