La Enzima Clave De Las Plantas Podría Orientar El Desarrollo De Nuevos Medicamentos

Estructura cristalina de rayos X de proteínas de la isomerasa de calcona

La estructura cristalina de rayos X de la proteína de la calcona isomerasa, complejada con una molécula de producto llamada (2S) -naringenina, revela cómo la arginina del sitio activo (etiquetada como Arg 37) facilita la catálisis del isómero correcto. Crédito: Instituto Salk / ACS Catalysis

La investigación de Salk explica cómo las plantas pueden fabricar de manera eficiente los compuestos que utilizan para adaptarse al estrés.

Las plantas pueden hacer muchas cosas asombrosas. Entre sus talentos, pueden fabricar compuestos que les ayuden a repeler plagas, atraer polinizadores, curar infecciones y protegerse del exceso de temperatura, la sequía y otros peligros en el medio ambiente.

Investigadores del Instituto Salk que estudian cómo las plantas desarrollaron las habilidades para producir estos químicos naturales han descubierto cómo evolucionó una enzima llamada chalcona isomerasa para permitir que las plantas produzcan productos vitales para su propia supervivencia. La esperanza de los investigadores es que este conocimiento sirva de base para la fabricación de productos beneficiosos para los seres humanos, incluidos medicamentos y cultivos mejorados. El estudio apareció en la versión impresa de ACS Catalysis el 6 de septiembre de 2019.

“Desde que las plantas terrestres aparecieron por primera vez en la tierra hace aproximadamente 450 millones de años, han desarrollado un sofisticado sistema metabólico para transformar el dióxido de carbono de la atmósfera en una miríada de productos químicos naturales en sus raíces, brotes y semillas”, dice el profesor de Salk Joseph Noel, el autor principal del artículo. “Esta es la culminación del trabajo que hemos estado haciendo en mi laboratorio durante los últimos 20 años, tratando de comprender la evolución química de las plantas. Nos brinda un conocimiento detallado sobre cómo las plantas han desarrollado esta habilidad única para producir algunas moléculas muy inusuales pero importantes “.

Profesor de Salk Joseph Noel

El profesor de Salk Joseph Noel, fotografiado en su laboratorio, junto a una máquina de espectroscopia de RMN, que se utiliza para descifrar el detalle de las estructuras electrónicas de las moléculas. Crédito: Instituto Salk

Investigaciones anteriores en el laboratorio de Noel analizaron cómo estas enzimas evolucionaron a partir de proteínas no enzimáticas, incluido el estudio de versiones más primitivas de ellas que aparecen en organismos como bacterias y hongos.

Como enzima, la chalcona isomerasa actúa como catalizador para acelerar las reacciones químicas en las plantas. También ayuda a garantizar que los productos químicos que se producen en la planta tengan la forma adecuada, ya que las moléculas con la misma fórmula química pueden tomar dos variaciones diferentes que son imágenes especulares entre sí (llamadas isómeros).

“En la industria farmacéutica, es importante que los medicamentos que se fabrican sean la versión correcta o el isómero, porque usar el incorrecto puede provocar efectos secundarios no deseados”, dice Noel, director del Centro de Biología Química Jack H. Skirball de Salk. y Proteómica y ocupa la silla Arthur y Julie Woodrow. “Al estudiar cómo funciona la chalcona isomerasa, podemos aprender más sobre cómo acelerar la fabricación de los isómeros correctos de productos farmacéuticos y otros productos que pueden ser importantes para la salud humana”.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron varias técnicas de biología estructural para investigar la forma única de la enzima y cómo cambia su forma a medida que interactúa con otras moléculas. Identificaron la parte de la estructura de la chalcona isomerasa que le permitió catalizar reacciones increíblemente rápidas y, al mismo tiempo, garantizar que produzca el isómero biológicamente activo adecuado. Estas reacciones conducen a una serie de actividades en las plantas, incluida la conversión de metabolitos primarios como la fenilalanina y la tirosina en moléculas vitales especializadas llamadas flavonoides.

Resultó que un amino en particular ácido , arginina, que fue uno de los muchos aminoácidos unidos entre sí en la chalcona isomerasa se sentó en un lugar, moldeado por la evolución, que le permitió desempeñar un papel clave en cómo se catalizaron las reacciones de la calcona isomerasa.

“Al hacer estudios estructurales y modelado por computadora, pudimos ver las posiciones muy precisas de la arginina dentro del sitio activo de la enzima a medida que avanzaba la reacción”, dice el primer autor Jason Burke, un ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Noel que ahora es profesor asistente en California. Universidad Estatal de San Bernardino. “Sin esa arginina, no funciona de la misma manera”.

Burke agrega que este tipo de catalizador ha sido buscado durante mucho tiempo por los químicos orgánicos. “Este es un ejemplo de cómo la naturaleza ya está resolviendo un problema que los químicos han estado analizando durante mucho tiempo”, agrega.

“Al comprender la chalcona isomerasa, podemos crear un nuevo conjunto de herramientas que los químicos podrán utilizar para las reacciones que están estudiando”, dice Noel. “Es absolutamente vital tener este tipo de conocimiento fundamental para poder diseñar sistemas moleculares que puedan llevar a cabo una tarea en particular incluso en la próxima generación de cultivos nutricionalmente densos capaces de transformar el dióxido de carbono del gas de efecto invernadero en moléculas esenciales para la vida”.

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Otros investigadores del artículo fueron James La Clair, Ryan Philippe, Joseph Jez, Marianne Bowman, Gordon Louie y Katherine Woods de Salk; Anna Pabis, Marina Corbella y Shina Kamerlin de la Universidad de Uppsala en Suecia; George Cortina de la Universidad de Virginia; Miriam Kaltenbach y Dan Tawfik del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel; y Andrew Nelson de la Universidad de Texas en Austin.

Este trabajo también fue apoyado por el Instituto Médico Howard Hughes, la subvención EEC-0813570 de la Fundación Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, las Fundaciones Wenner-Gren, el acuerdo de subvención ERC del Consejo Europeo de Investigación 30647 y una beca de la Academia Wallenberg de la Fundación Knut y Alice Wallenberg. La Infraestructura Nacional de Computación de Suecia proporcionó el tiempo de computadora para las simulaciones realizadas en este estudio.

Referencia: “La activación del sustrato bifuncional a través de un residuo de arginina impulsa la catálisis en las isomerasas de calcona” por Jason R. Burke, James J. La Clair, Ryan N. Philippe, Anna Pabis, Marina Corbella, Joseph M. Jez, George A. Cortina, Miriam Kaltenbach, Marianne E. Bowman, Gordon V. Louie, Katherine B. Woods, Andrew T.Nelson, Dan S. Tawfik, Shina CL Kamerlin y Joseph P. Noel, 30 de julio de 2019, ACS Catalysis .

DOI: 10.1021 / acscatal.9b01926

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