Científicos Desarrollan Una Nueva Forma De Administrar MicroARN Para El Tratamiento Del Cáncer

Los investigadores desarrollan una nueva forma de administrar microARN

Los investigadores del MIT desarrollaron este hidrogel incrustado con partículas de microARN de triple hélice y lo usaron para tratar el cáncer en ratones. Imagen: João Conde, Nuria Oliva y Natalie Artzi

Girando ARN hebras en una triple hélice e incrustándolas en un gel biocompatible, investigadores de MIT han desarrollado una nueva forma de encoger los tumores en ratones con una forma agresiva de cáncer de mama.

Hace veinte años, los científicos descubrieron que hebras cortas de ARN conocidas como microARN ayudan a las células a ajustar su expresión genética. La interrupción o pérdida de algunos microARN se ha relacionado con el cáncer, lo que aumenta la posibilidad de tratar tumores ajustando los niveles de microARN.

El desarrollo de tales tratamientos requiere administrar microARN a los tumores, lo que ha resultado difícil. Sin embargo, los investigadores del MIT ahora han demostrado que al torcer las hebras de ARN en una triple hélice e incrustarlas en un gel biocompatible, no solo pueden administrar las hebras de manera eficiente, sino que también pueden usarlas para reducir tumores agresivos en ratones.

Con esta técnica, los investigadores mejoraron drásticamente las tasas de supervivencia del cáncer al activar simultáneamente un microARN supresor de tumores y desactivar uno que causa cáncer. Creen que su enfoque también podría usarse para administrar otros tipos de ARN, así como ADN y otras moléculas terapéuticas.

“Esta es una plataforma que puede entregar cualquier gen de interés”, dice Natalie Artzi, científica investigadora del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica (IMES) del MIT y profesora asistente de medicina en el Hospital Brigham and Women’s. “Este trabajo demuestra la promesa de la entrega local en la lucha contra el cáncer. En particular, en lo que respecta a la terapia génica, la estructura triple mejora la estabilidad, la absorción y la eficacia de la transfección del ARN “.

Artzi es el autor principal de un artículo que describe la técnica en la edición del 7 de diciembre de Nature Materials. El autor principal del estudio es el postdoctorado del IMES João Conde.

Entrega local

La nueva técnica refleja un cambio entre los investigadores del cáncer hacia el diseño de tratamientos más específicos y selectivos, dice Artzi. “El cáncer se percibe como una enfermedad sistémica que exige un tratamiento sistémico. Sin embargo, en algunos casos, los tumores sólidos pueden beneficiarse de una terapia local que puede incluir terapia génica o quimioterapia ”, dice.

Para crear su nuevo sistema, los investigadores aprovecharon un material previamente desarrollado por Artzi y sus colegas, hecho de dos polímeros conocidos como dextrano y dendrímero, como pegamento para tejidos.

En el nuevo estudio, Artzi y Conde explotaron la capacidad del dendrímero para formar una estructura autoensamblada con los microARN de interés. Primero, enrollaron tres hebras de microARN juntas en una triple hélice, creando una molécula que es mucho más estable que una hebra de ARN simple o doble. Estos triplex luego se unen a las moléculas de dendrímero, algunas de las cuales forman nanopartículas, y cuando se agrega dextrano, la formulación inyectable se gelatiniza sobre el tumor sólido.

Una vez colocado sobre el tumor, el gel libera lentamente partículas de microARN-dendrímero, que son absorbidas por las células tumorales. Después de que las partículas ingresan a las células, las enzimas cortan cada triple hélice en tres cadenas de microARN separadas.

El microARN altera la expresión génica al interrumpir las moléculas de ARN mensajero, que llevan las instrucciones del ADN a la maquinaria de construcción de proteínas de las células. Se cree que el genoma humano codifica más de 1000 microARN, y muchos de estos pueden causar enfermedades cuando no funcionan correctamente.

En este estudio, los investigadores entregaron dos secuencias de microARN dirigidas, más una tercera hebra cuya única función es mantener estable la hélice. Una de las hebras imita las acciones de un microARN natural llamado miR-205, que con frecuencia se silencia en las células cancerosas. El otro bloquea un microARN llamado miR-221, que a menudo es hiperactivo en las células cancerosas.

Los investigadores probaron la plataforma de administración de microARN en ratones implantados con tumores de mama triple negativos, que carecen de los tres marcadores de cáncer de mama más comunes: receptor de estrógeno, receptor de progesterona y Her2. Estos tumores suelen ser muy difíciles de tratar.

El tratamiento de estos ratones con microARN administrado como una triple hélice fue mucho más efectivo que los tratamientos de quimioterapia estándar, encontraron los investigadores. Con el tratamiento de triple hélice, los tumores se redujeron en un 90 por ciento y los ratones sobrevivieron hasta 75 días, en comparación con menos de una semana para otros tratamientos (incluidas las hebras simples y dobles de los mismos microARN).

La combinación de microARN utilizada en este estudio parece funcionar al interferir con la capacidad de las células cancerosas para crecer y adherirse a otras células, encontraron los investigadores.

“Esta es una gran prueba de principio”, dice Mauro Ferrari, presidente y director ejecutivo del Instituto de Investigación Metodista de Houston, que no participó en el estudio. “En muchos sentidos, el microARN es la mejor oportunidad para la terapia dirigida contra el cáncer, pero el problema de administrarlo ha sido insoluble”.

Identificación de objetivos

Artzi y Conde ahora planean buscar combinaciones de microARN que puedan combatir otros tipos de tumores. Esta técnica de administración probablemente funcione mejor con tumores sólidos accesibles, como tumores de mama, colon y posiblemente cerebrales, dice Artzi.

Este tipo de terapia con microARN también podría usarse para evitar que los tumores se diseminen por todo el cuerpo. Ya se ha descubierto que varias secuencias de microARN juegan un papel en este proceso, conocido como metástasis.

“Hay muchos microARN involucrados en la metástasis. Realmente es un campo poco explorado ”, dice Conde.

Los investigadores también están estudiando el uso de esta técnica para administrar otros tipos de ácidos nucleicos, incluido el ARN de interferencia corto para la interferencia del ARN y el ADN para la terapia génica. “Realmente queremos identificar los objetivos correctos y utilizar esta plataforma para entregarlos de una manera muy eficaz”, dice Artzi.

Publicación : João Conde, et al., “Andamio de hidrogel de triple hélice de ARN autoensamblado para la modulación de microARN en el microambiente tumoral”, Nature Materials, 2015; doi: 10.1038 / nmat4497

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